Duchenne/Becker izomdisztrófia (DMD/BMD)

Ezekről a  betegségekről   részletes leírás található a szakorvosok által szerkesztett, folyamatosan aktualizát  izomdisztrófiákkal foglalkozó oldalon: https://izominfo.rirosz.hu/duchenne-becker-izomdisztrofia-dmd-bmd/

A Duchenne- és a Becker-féle izomdisztrófia (DMD és BMD) egy örökletes, fokozódó izomgyengeséggel és az izomsejtek fokozatos károsodásával járó betegség. A kórképet az izomsejtek stabilitásához nélkülözhetetlen disztrofin fehérje módosulása okozza. A DMD és a BMD továbbá a kettő közötti átmeneti forma és a DMD-asszociált dilatatív kardiomiopátia (a szívizom elvékonyodásával és szívműködési elégtelenséggel járó kórkép) a disztrofinopátiák csoportjába tartoznak. Mind a négy forma egyaránt genetikai eredetű, a disztrofin gén hibája okozta megbetegedés. Súlyosságukban és kiterjedésükben eltérőek, azonban mindegyiket fokozatos romlás jellemez. A DMD-asszociált kardiomiopátia izolált szívizom érintettség jár, amihez ritkán társul egyéb, jellemzően igen enyhe izomérintettség.

A DMD-t először egy francia ideggyógyász, Guillaume Benjamin Amand Duchenne írta le az 1860-as években. Tünetei kora gyermekkorban kezdődnek, általában 2-3 éves kor között. A betegség elsősorban fiúkat érint, azonban ritkán lányokban is megjelenhet.

A BMD-t első leírója, Peter Emil Becker német orvos után nevezték el az 1950-es években. A BMD a DMD-hez nagyon hasonló, tünetei általában enyhébbek és későbbi életkorban (5-60 év között) jelentkeznek, azonban a szívizom egyformán érintett lehet.

Gyakoriság, előfordulás

A DMD és BMD pontos gyakorisága szakirodalmi forrásonként eltérő lehet. Becslések szerint a DMD Európában és Észak-Amerikában kb. 100.000-ből 6 embert érint1. Az USA-ban évente 100.000-ből kb. 16, míg az Egyesült Királyságban 100.000-ből 20 újszülött fiút érint2. Évente minden 18.000-30.000-ik fiú születik BMD-vel3. A BMD prevalenciája széles határok között mozog, 1:11.000-100.0004.

A DMD vezető tünete a fokozódó izomgyengeség. Általában 2-3 éves kor körül kezdődik a törzsközeli izmok gyengeségével, mely fokozatosan a végtagok törzstől távolabbi részeire is kiterjed. Az izomgyengeség nemcsak a törzstől távolodó, hanem alulról felfelé haladó terjedést is mutat. Az érintett gyermeknek nehézséget jelent az ugrálás, a futás, a séta. A betegség tünete lehet még a vádlik megvastagodása, a kacsázó járás, valamint az ágyéki gerinc kifejezettebb görbülete. Később, a szív- és a légzőizmok is érintetté válnak. A progresszív izomgyengeség és következményes gerincferdülés miatt a tüdőkapacitás csökken, ami hirtelen légzési elégtelenséghez vezethet1.

A BMD a DMD-hez hasonló, azonban tünetei későbbi életkorban, általában a tinédzser és fiatal felnőttkor közötti életévekben jelentkeznek, kezdetük azonban széles határok (5-60 év) között mozog. Habár a BMD progressziója lassabb, ugyanakkor a DMD-hez képest kevésbé előrelátható. A DMD-hez hasonlóan ugyancsak a csípő- és medenceizmok, a combok, majd a vállak gyengesége jelentkezik először és a vádlik is gyakran megnagyobbodottak. A szívizom érintettsége BMD-ben is jelentős lehet5.

DMD-ben az izomgyengeség először a törzs közeli (csípő, comb, váll, felkar) vázizmokat érinti, majd azokról terjed a test többi részére. Az izomgyengeség progressziója nemcsak a törzstől kifelé, hanem a test alsó részéről felfelé irányuló is, vagyis először az alsó végtagok, majd a felsők érintettek. Az első életévekben a növekedési sebesség is lassabb DMD-ben, ami alacsonynövést eredményez.

2026. évi információk a  Duchenne kezeléséről

Az elmúlt két évtizedben a Duchenne-féle izomdisztrófia (DMD) kezelése a kizárólag támogató ellátástól olyan kezelési lehetőségekig fejlődött, amelyek magukban foglalják a gyógyszeres és szervspecifikus terápiákat, valamint egyes betegek esetében a genetikai beavatkozásokat is. A DMD kezelésének középpontjában a vázizomzat állapotromlásának lassítása, a légzési funkció megőrzése, valamint a kardiomiopátia agresszív kezelése áll, amely a DMD-ben szenvedő betegek vezető haláloka.

Kortikoszteroidok a betegség progressziójának lassítására

A kortikoszteroidok továbbra is a DMD kezelésének elsődleges standard terápiái közé tartoznak. Az olyan kortikoszteroidokat, mint a prednizon és a deflazacort, széles körben alkalmazzák a betegség progressziójának késleltetésére, a gyulladás és az instabil izomsejtmembránok befolyásolásán keresztül.

DMD-ben a disztrofin hiánya miatt az izomsejtek membránjai instabillá válnak, ami ismétlődő károsodási ciklusokhoz, gyulladáshoz és nem teljes regenerációhoz vezet. A kortikoszteroidok mérséklik ezt a krónikus gyulladásos választ, ezáltal korlátozzák az immunsejtek és a gyulladásos jelátvitel által okozott másodlagos izomkárosodást.

Emellett csökkentik a fibrózist és az izomszövet zsíros átépülését, ezáltal segítik a működő izomrostok megőrzését. A kortikoszteroidok javíthatják továbbá a kalcium kezelését és a sejtmembránok stabilitását az izomsejtekben, így azok a disztrofin hiánya ellenére kevésbé lesznek hajlamosak a károsodásra. Ezek az együttes hatások lassítják az izomgyengeség progresszióját és meghosszabbítják az izomműködés fennmaradását.

A hosszú távú kortikoszteroid-kezelés előnyei:

  • A légzési funkció romlásának és a kardiomiopátia kialakulásának több évvel történő késleltetése, ami hozzájárul a túlélés javulásához; a kortikoszteroidokkal és átfogó ellátással kezelt modern betegcsoportokban a betegek gyakran a húszas éveik végéig vagy a harmincas éveikig élnek, szemben a kezelés nélkül jellemző késő tizenéves kori túléléssel.
  • A járásképesség körülbelül 2–3 évvel történő meghosszabbítása, egyes vizsgálatok szerint egyes fiúk a közép-tizenéves korukig is járóképesek maradnak, ahelyett, hogy körülbelül 10–12 éves korban elveszítenék járásképességüket.
  • A motoros és kardiopulmonális funkciók elvesztésének késleltetése.
  • A gerincferdülés (scoliosis) kialakulásának késleltetése.

Az eredmények attól függően változnak, hogy mikor kezdik meg a kezelést, milyen adagolási rendet alkalmaznak, és hogyan reagál az egyes beteg a kezelésre.

A kortikoszteroidok hátrányainak kezelése

Bár a kortikoszteroidok a bizonyított előnyeik miatt nélkülözhetetlenek, jelentős mellékhatásokkal járnak, többek között súlygyarapodással, növekedés-visszamaradással, csonttörékenységgel és viselkedésbeli változásokkal.

  1. Az adagolási rend optimalizálása

A szteroidok alkalmazási módjának módosítása az egyik legfontosabb stratégia:

  • Napi vagy időszakos adagolás: A napi adagolás biztosítja a legerősebb funkcionális előnyt. Az időszakos kezelési rendek (például 10 nap kezelés / 10 nap szünet) csökkenthetik az olyan mellékhatásokat, mint a súlygyarapodás és a növekedés-visszamaradás, azonban kevésbé hatékonyak a napi adagolásnál. A kizárólag hétvégén alkalmazott nagy dózisú szteroidkezelés összevethető lehet a napi adagolással, de hosszú távú hatékonyságát nem értékelték.
  • A legalacsonyabb hatékony dózis alkalmazása: Az orvosok folyamatosan módosíthatják a dózist a funkció és a tolerálhatóság egyensúlyának megteremtése érdekében. A legalacsonyabb hatékony kortikoszteroid-dózis alkalmazásakor a standard napi adagoláshoz képest a hatékonyság bizonyos csökkenése várható.
  • Gyógyszerváltás: A deflazacort kisebb súlygyarapodást okozhat, mint a prednizon, azonban a deflazacort kifejezettebb hatással lehet a növekedésre és a szürkehályog kialakulására. Egyes esetekben a prednizon előnyben részesíthető költsége vagy hozzáférhetősége miatt.
  1. A csontok egészségének védelme

A szteroidok jelentősen növelik a csontritkulás és a törések kockázatát több mechanizmus miatt, többek között az osteoblastok működésének gátlásával, az osteoclastok aktivitásának fokozásával, a kalcium hozzáférhetőségének csökkentésével, valamint az ösztrogén és a tesztoszteron elválasztásának csökkentésével.

A DMD-betegek ellátásának ezért magában kell foglalnia:

  • rendszeres D-vitamin- és kalciumpótlást,
  • rendszeres csontsűrűség-monitorozást (DEXA-vizsgálatokat),
  • a törések szűrését oldalirányú gerincröntgennel,
  • biszfoszfonátok korai alkalmazását törések vagy jelentős csontvesztés esetén,
  • a testsúlyterheléssel járó aktivitás ösztönzését az egyéni tolerancia szerint.
  1. A súlygyarapodás és az anyagcsere-hatások kezelése

A súlygyarapodás az egyik leggyakoribb és legnagyobb kihívást jelentő mellékhatás. Az orvosok az alábbiakkal segíthetik a betegeket:

  • dietetikushoz történő beutalással a kiegyensúlyozott táplálkozás, az alacsonyabb cukorbevitel és a kontrollált adagméretek kialakítása érdekében,
  • az inzulinrezisztencia vagy a glükózintolerancia monitorozásával, valamint szükség esetén táplálkozási vagy kortikoszteroid-kezelési módosításokkal és fokozott, alacsony terhelésű fizikai aktivitással.

Enyhe vagy közepes esetekben metformin vagy egyéb anyagcsere-beavatkozások is megfelelőek lehetnek, jelentős hiperglikémia esetén pedig inzulinkezelés is szükségessé válhat.

  1. A növekedés és a pubertás monitorozása

A szteroidok gátolhatják a növekedést és késleltethetik a pubertást, ezért szükséges:

  • a testmagasság és a növekedés rendszeres követése,
  • endokrinológiai beutalás, ha a növekedési elmaradás jelentős,
  • bizonyos esetekben növekedési hormon- vagy tesztoszteronkezelés.
  1. A viselkedés- és hangulatváltozások kezelése

A kortikoszteroid-kezeléssel gyakran összefüggő ingerlékenység, hangulatingadozás vagy figyelemzavar kezelésére:

  • módosítható a gyógyszer bevételének időzítése (a reggeli adagolás csökkenti az alvászavarokat),
  • szükség esetén viselkedésterápia vagy iskolai alkalmazkodást segítő intézkedések alkalmazhatók,
  • súlyos pszichiátriai hatások esetén gyógyszermódosításra lehet szükség (ritkán).
  1. Egyéb szövődmények megelőzése és monitorozása

Az orvosoknak egyéb szisztémás mellékhatásokat is szűrniük és kezelniük kell, többek között:

  • Szürkehályog, amely a DMD-ben a krónikus szteroidkezelés miatt gyakori; ezért rendszeres szemészeti vizsgálat szükséges.
  • Magas vérnyomás, amelynek ellenőrzése rendszeres vérnyomásméréssel, szükség esetén pedig gyógyszeres kezeléssel történik.
  • Fertőzésveszély, amely fokozott, ezért az oltási rendet következetesen be kell tartani.
  • Mellékvese-szuppresszió, amelyre utalhat a fáradtság, a betegség progressziójához képest aránytalan gyengeség, az étvágytalanság és fogyás, hányinger vagy hányás, hasi fájdalom, szédülés vagy felálláskor jelentkező szédülés, illetve fejfájás.

Mivel a kortikoszteroidok elnyomják a hipotalamusz–agyalapi mirigy–mellékvese tengely működését, a kezelés fokozatos leépítése – és soha nem a hirtelen abbahagyás – elengedhetetlen.

Ezenkívül a krónikus szteroidkezelésben részesülő betegek nem képesek megfelelő kortizolválaszt kialakítani, ezért kisebb vagy nagyobb stresszhelyzetekben stresszdózisú szteroidkezelésre van szükségük.

Szteroidkímélő, betegségmódosító kezelés

Az alternatív terápiák önálló kezelésként vagy csökkentett kortikoszteroid-dózissal kombinálva is alkalmazhatók.

Az egyik úttörő kezelés a givinostat (Duvyzat), egy hiszton-deacetiláz- (HDAC-) gátló, amely az első nem szteroid gyógyszer, amelyet az Egyesült Államokban a DMD valamennyi genetikai variánsára engedélyeztek 6 éves és idősebb betegek számára.

A givinostat a gyulladásban, fibrózisban és izomregenerációban részt vevő útvonalakat szabályozza, beleértve a gyulladáskeltő citokin-jelátvitel csökkentését (például a TNF-α, IL-6 és NF-κB útvonalakon), a fibro-adipogén progenitorsejtek (FAP) aktivációjának és a TGF-β által közvetített fibrotikus jelátvitel gátlását, valamint az izomregeneráció elősegítését a szatellitsejtek differenciációjának és a miogén génexpressziónak (például MyoD, myogenin) a fokozásán keresztül.

A III. fázisú EPIDYS-vizsgálatban, amikor a givinostatot a háttérben alkalmazott kortikoszteroid-kezeléshez adták, 18 hónap alatt átlagosan 1,78 másodperccel lassította a négy lépcsőfok megmászásának romlását, ami körülbelül 59%-os relatív csökkenést jelentett a romlásban a kizárólag kortikoszteroid-kezeléshez képest.

A vamorolon hatékony kortikoszteroid-alternatíva a tünetek kezelésére. Bár maga is szteroid, disszociatív hatásmechanizmusa révén gyulladáscsökkentő előnyöket biztosít, miközben elkerüli a szteroidok súlyosabb mellékhatásait.

Légzési és multidiszciplináris támogatás

A DMD előrehaladásával a légzőizmok gyengesége hipoventilációhoz és a fertőzések fokozott kockázatához vezet. A noninvazív lélegeztetés (NIV), a légúti váladék eltávolítását segítő technikák és a köhögést segítő eszközök a standard ellátás részét képezik.

Ezek a beavatkozások jelentősen csökkentették a légzési elégtelenség miatti halálozást.

A multidiszciplináris kezelés – beleértve a fizioterápiát, az ortopédiai ellátást és a táplálkozási támogatást – továbbra is alapvető fontosságú.

A légzési ellátás fejlődése a DMD-ben bekövetkező halálozás elsődleges okát a tüdőszövődményekről a szívbetegségre helyezte át.

Kardiológiai kezelések

A kardiomiopátia ma a DMD vezető haláloka, és jellemzően serdülőkorban alakul ki.

Egészséges egyénekben a disztrofin stabilizálja a szarkolemmát (sejtmembránt) mind a vázizom-, mind a szívizomban. DMD-ben a disztrofin hiánya miatt a szívizomsejtek szerkezetileg sérülékennyé válnak.

A szív normális összehúzódása és elernyedése során fellépő ismételt mechanikai terhelés a szarkolemma károsodásához, kalciumbeáramláshoz, szívizomsejt-elhaláshoz és gyulladáshoz vezet. Idővel a károsodott szívizom helyét fibrózis és zsíros beszűrődés veszi át, amely gyakran a bal kamra szabad falának subepicardialis régiójában kezdődik, és végül dilatatív kardiomiopátiához vezet.

Mivel ez jelenti a DMD-ben a legfontosabb sürgető veszélyt, a kardiológiai kezelés a terápia központi pillérévé vált.

Standard kardiológiai gyógyszerek

A jelenlegi irányelvek a szívelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek korai és proaktív alkalmazását javasolják, még a tünetek megjelenése előtt is. Ezek közé tartoznak:

  • Angiotenzinkonvertálóenzim-gátlók (ACEi) vagy angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB): megelőző jelleggel 8 éves korban, illetve bármilyen szíveltérés esetén az echokardiográfián vagy szív-MR-vizsgálaton.
  • Mineralokortikoid-receptor-antagonisták (például eplerenon, spironolakton): segítenek csökkenteni a szívizom fibrózisát és megőrizni a szívműködést. A szívizom fibrózisának, bal kamrai diszfunkciójának észlelésekor, illetve megelőző jelleggel körülbelül 10 éves korban kezdhetők.
  • Béta-blokkolók: szisztolés diszfunkció kialakulásakor vagy tartós tachycardia esetén ajánlottak.
  • Angiotenzinreceptor-blokkoló/neprilizin-gátló (ARNI): bár DMD-ben nem állnak rendelkezésre nagy vizsgálatok az ARNI-k értékelésére, az orvosok elkezdték alkalmazni őket jelentős bal kamrai diszfunkcióban szenvedő DMD-betegeknél (általában LVEF ≤40%), a kardiomiopátiában szenvedő felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok alapján.
  • Nátrium-glükóz kotranszporter-2-gátlók (SGLT2i): az SGLT2-gátlók a bizonyítékokon alapuló, irányelvek szerinti gyógyszeres kezelés negyedik pillérévé váltak. Bár DMD-ben még nem vizsgálták őket megfelelően, LVEF <40% esetén ajánlottak, és enyhébb kardiomiopátiában szenvedő DMD-betegeknek is elkezdték felírni őket.

Ezek a terápiák javították az eredményeket a kardiomiopátia progressziójának lassításával; randomizált vizsgálati adatok szerint a mineralokortikoid-antagonisták ACEi/ARB-kezeléshez történő hozzáadása mérsékli a bal kamrai funkció romlását.

A vizsgálatok kimutatták a bal kamrai diszfunkció kialakulásának késleltetését és a funkcionális romlás mérséklését (például az eplerenon körülbelül 50%-kal csökkentette a bal kamrai strain romlását), ami jelentős túlélési előnyökhöz járul hozzá. Az optimális adagolást és időzítést továbbra is pontosítják.

Exon-skipping terápiák

Az exon-skipping terápiák ma már bevett kezelések a DMD olyan specifikus genetikai altípusaiban, amelyekben out-of-frame (leolvasási kereten kívüli) deléciók találhatók.

Ezek a gyógyszerek antiszensz oligonukleotidokat (ASO) használnak a pre-mRNS splicingjának módosítására, lehetővé téve a sejtek számára a mutált exonok átugrását.

Ez helyreállítja a disztrofingén leolvasási keretét, és in-frame transzkriptumokat hoz létre. Az így létrejövő disztrofinfehérje rövidebb, de részlegesen működőképes, és a Becker-féle izomdisztrófiában megfigyelhető fehérjéhez hasonlít.

Az exon-skipping terápiák egyik fő korlátja, hogy mutációspecifikusak, ezért csak a betegek bizonyos alcsoportjai részesülhetnek bennük. A jelenlegi exon-skipping terápiák a DMD-betegek körülbelül 25–30%-át érintik.

Ezek közé tartozik:

  • Eteplirsen – exon 51, az esetek körülbelül 13%-a,
  • Golodirsen / Viltolarsen – exon 53, az esetek körülbelül 8%-a,
  • Casimersen – exon 45, az esetek körülbelül 8%-a.

A kezelés folyamatos alkalmazást igényel, és a disztrofin helyreállításának mértéke változó.

A DMD-betegek fennmaradó körülbelül 70–75%-ába tartoznak az out-of-frame deléciókkal, valamint a nem deléciós mutációkkal – például duplikációkkal, nonsense mutációkkal és kisebb szekvenciavariánsokkal – rendelkező betegek. További exon-altípusokra vonatkozó ASO-beavatkozások jelenleg klinikai vizsgálatokban vannak.

Bár ezek a terápiák nem gyógyítják meg a DMD-t, bizonyos mutációkkal rendelkező betegekben kis mennyiségű disztrofint állítanak helyre. A klinikai előny mértéke változó, és ez a terület továbbra is fejlődik.

AAV-génterápia

A génterápia az elmúlt években bizonyos betegek esetében a klinikai gyakorlat részévé vált, és jelentős előrelépést jelent a DMD kiváltó okának kezelésében.

A 2023-ban engedélyezett delandistrogene moxeparvovec (Elevidys) adeno-asszociált vírus (AAV) vektort használ arra, hogy egy rövidített mikrodisztrofin-gént juttasson a véráramon keresztül az izmokba.

Ezt a kezelést egyszeri infúzió formájában adják annak érdekében, hogy lehetővé tegyék a disztrofin hosszú távú termelődését az izomsejtekben.

Az alkalmazáshoz való hozzáférést meghatározott jogosultsági feltételek korlátozzák, beleértve az életkort, a betegség stádiumát és az immunstátuszt (azaz azt, hogy a betegnek ne legyen magas szintű ellenanyaga a vírusvektorral szemben).

A klinikai vizsgálatok fokozott mikrodisztrofin-expressziót mutattak. Míg az egyéves klinikai adatok nem voltak meggyőzőek, a közelmúltban közzétett kétéves és hároméves adatok több klinikai végpont tekintetében stabilizációt mutattak, amely a betegség természetes lefolyása alapján nem lenne várható.

A hosszú távú tartósság és biztonságosság továbbra is aktív monitorozás tárgya.

Fontos szempont, hogy a betegek jelenleg csak egyetlen infúziót kaphatnak, mivel várhatóan ellenanyagok alakulnak ki az AAV-vektorral szemben, amelyek megakadályozzák az újbóli kezelést.

Ezért az a kérdés, hogy jobb-e korán kezelni, ezáltal potenciálisan már korábban előnyhöz juttatva a váz- és szívizmokat, vagy érdemes várni a génterápia későbbi változataira, amelyek szélesebb körű vagy tartósabb előnyöket kínálhatnak.

Ezek a jelenlegi kezelések együttesen átalakították a DMD-t: a korábban minden esetben halálos kimenetelű gyermekkori betegségből olyan állapottá vált, amelyben a betegek egyre nagyobb arányban élik meg a felnőttkort, jobb életminőséggel, és amely a gyorsan bővülő terápiás lehetőségeknek köszönhetően több időt és okot ad a reményre.

 

Kapcsolódó – történelmi  – szakirodalom

DMD Kézikönyv 2013 (PDF)

DMD Kézikönyv 2010 (PDF)

Facioscapulohumeralis izomdisztrófia (FSH/FSHD)

A fascioscapulohumeralis izomdystrophia (FSHMD) autoszomális dominánsan öröklődő betegség, amely incidenciája 1:20 000. Ez az izomdystrophia a Duchenne-típusú izomdystrophia és a dystrophia myotonica után a 3. leggyakoribb izomdystrophia. Elsősorban a facialis és a vállövi izmokat érinti. A betegségért felelős gént még nem sikerült identifikálni annak ellenére, hogy a 4. kromoszóma rendellenessége az FSHMD-ban már 1990 óta ismert. A kórkép molekuláris háttere feltehetően nagyon komplex. A kórkép hátterében komplex genetikai defektusok állnak. Az esetek 95%-ában a 4q35 lókusz nagyméretű deléciója igazolható.
Klinikai tünetek

Az FSHMD a facialis izomzat érintettsége alapján különíthető el az egyéb izomdystrophiáktól. Annak ellenére, hogy legelőször a facialis izomzat gyengesége jelentkezik, a betegséget a vállövi izmok gyengesége és a scapula alata megjelenésekor diagnosztizálják. Egyes betegekben csak a facioscapulo-humeralis izmok érintettek, másokban a medenceöv, a törzsizmok és a láb dorsalflexorai is meggyengülnek. A szívizomzat változó mértékben károsodik. Ritkán egyéb klinikai tünetek, mint retinalis vasculopathia (Coates-szindróma), senso-rineuralis süketség és mentális retardáció is jelentkezhetnek.
Az FSHMD klinikai tünetei általában a 2. dekádban jelentkeznek, a betegség penetranciája 20 éves korban 95%-os. A tünetek lassan progrediálnak, néhány esetben relapszussal járó progresszív rosszabbodásokról is beszámolnak. A betegek 20%-a kerül tolószékbe. Ritkán a légzőizmok is meggyengülnek, ami idő előtti halálhoz vezethet.

Laboratóriumi vizsgálatok

A szérum CK-szintje változó mértékben emelkedett. Az elektromiográfia myopathiát jelez.

Myopathologia

Az izombiopsziában látott eltérések nem specifikusak, néha polymyositisre, nemaline myopathiára, centronuclearis myopathiára, és mitokondriális myopathiára emlékeztetnek. Gyakran láthatók kis atrophiás, angularis rostok és interstitialis mononuclearis infiltrációk az izomban. Izombiopsziát csak a sporadikus esetekben kell végezni, s csak akkor, ha nem áll rendelkezésünkre molekuláris genetikai diagnosztikai lehetőség.

Molekuláris biológiai vizsgálatok

1990-ben linkage analízis az FSHMD gént a 4q35 kromoszóma hosszú karjára, a telomer mellé lokalizálta. Ebben a szubtelomerikus régióban normálisan egy 3,2 kb nagyságú több százas tandem repeatből (D4Z4) álló DNS-átrendeződés figyelhető meg, ami mind a sporadikus, mind a familiáris esetekben deletálódhat. A deléció mérete korrelál a kezdeti tünetek megjelenésének idejével és a klinikai kép súlyosságával. Annak ellenére, hogy ez a fragment konstans méretű, egy családon belül is vannak fenotípusbeli különbségek, ami egyéb modifikáló faktorok szerepét valószínűsíti. A jellegzetes deléció azonosítása fontos diagnosztikus lépés az FSHMD-ben (9). A domináns családokban ez alapot szolgáltathat a prenatalis diagnózishoz. Sporadikus esetekben a mutáció feltehetően az egészséges szülő gonadalis mozaicizmusából ered.
A 10. kromoszóma polimorfizmusa komplikálja a molekuláris diagnosztikát, mert a 4q35-höz hasonló tandem repeatek vannak ezen a kromoszómán is, s ez nehezíti a genetikai vizsgálat értékelését. További nehézségeket jelent,hogy a populáció 20%-ban inter- és intrakromoszomális szubtelomerikus átrendeződések figyelhetők meg a 4 q35 lókuszon .
Egy olyan eset is ismert, ahol kromoszomális rendellenesség következtében a 4q35 csak egy kópiában fordult elő (haploinszufficiencia), de a beteg mégsem mutatta az FSHMD tüneteit. Ez arra utal, hogy nem az illető génszakasz hiánya patogén, hanem nagy valószínűséggel a D4Z4 régión belüli mutáció károsító mechanizmusokat indít be.

Genetikai tanácsadás és prenatalis diagnosztika

Az FSHMD is autoszomális dominánsan öröklődő betegség, amely a legtöbb esetben a 4q35 lókuszhoz kötött. FSHMD-ben a betegség kialakulásáért felelős gént még nem ismerték fel, de az esetek 95%-ban a 4q35 lókuszon levő 3.5kb nagyságú tandem repeat deléciója igazolódott. Ez a régió nagyon hasonló a 10q26 régióhoz, ami nehezíti a teszt értékelését. Statisztikai korreláció van a kitört fragmentum mérete és a tünetek súlyossága között. A betegség a férfiakban korábban kezdődik, az összes géndefektust hordozók 5%-ának van tünete az első 5 évben. A penetrancia az 5-9 életév között 21%-ra, a 10-14 év között 86%-ra, 20 év fölött 95%-ra emelkedik. Egyes szerzők feltételezik az anticipáció jelenségét, annak ellenére, hogy a mutáció nem dinamikus. A genetikai tanácsadásnak ezeket a tényezőket mind figyelembe kell venni, és felvilágosítani a családot, hogy a betegség progressziójáról, a tünetek kezdetéről biztos információt nem tudunk mondani.

Kapcsolódó szakirodalom

FSHD izomdystrophiák DM betegtájékoztató (PDF)

Limb-Girdle (végtagöv típusú) izomdisztrófia (LGMD)

Az izomdystrophiák heterogén csoportja, melyekben a végtagövek izomcsoportjainak atrófiája és gyengesége a jellegzetes tünet. A kórkép 4-40 éves kor között bármikor kezdődhet. A fiatalabb korban kezdődő formák progressziója gyorsabb, ezek a betegek a BMD-s betegekhez hasonlóan fiatal felnőttkorukban gyakran elvesztik járóképességüket.

Az Achilles kontraktúra gyakran korán kialakul és a hosszú hátizmok gyengesége miatt fokozott a lumbalis lordózis. Az LGMD a progresszív izombetegségek genetikailag heterogén csoportja, melynek autosomalis domináns és autosomalis recesszív (AR) formái ismertek, melyekben a sarcolemmához kapcsolódó proteinek (sarcoglycanok, caveolin, dysferlin, stb), vagy egyes cytosolicus moleculák (pl. telethonin, titin stb.) rendellenessége áll. A dominánsan öröklődő végtag öv typusú izomdystrophia hátterében eddig három gén, a myotilin, lamin A/C, caveolin-3 hibáját igazolták. A recesszív formánál eddig tíz gén szerepét írták le. A serum CK magas (1000 -4000 IU/l). A myoptahológia dystrophiás jegyeket mutat, az etiológiai pontosítására az immunohistochemiai vizsgálatok és a Western blot a hivatottak.

Disztrófia myotonica (MMD)

A dystrophia myotonica a leggyakrabban előforduló felnőttkori autoszomális dominánsan öröklődő izomdystrophia, amit más néven Steinert-betegségnek is hívnak. A myotonián kívül a betegség multiszisztémás jellege különbözteti meg az egyéb primer izomdystrophiáktól. A klinikai tünetek változatosságát és az öröklésmenet sajátosságait segített megérteni a betegség hátterében álló trinucleotid repeat felfedezése.

A genetikai hiba ismerete lehetőséget nyújt a diagnosztikai tesztek elvégzésére, a preszimptómás betegek felderítésére és a prenatalis diagnosztikára. A molekuláris genetikai vizsgálat nagy segítséget jelent a klinikusnak az egyéb öröklődő myotoniás betegségektől való elkülönítésben. A betegséget a 19. kromoszómán elhelyezkedő DM gén 3′ végének nem kódoló régiójában lévő, nem stabil (CTG)n repeat expanziója okozza. A gént DM proteinkináznak (DMPK), vagy myotoninnak nevezik. Az expanzió mérete korrelál a klinikai tünetek súlyosságával.

A DMPK szerepe a dystrophia myotonica pato-mechanizmusában még ismeretlen. Az ilyen szerin/treonin kinázok általában a foszforilációs/defoszforilációs folyamatokban vesznek részt.

A DMPK gén a váz- és a szívizomzatban, az agyban és a lencsében expresszálódik, de pontos funkciója nem ismert. Nem valószínű, hogy a DMPK alacsony szintje következtében alakulnának ki a klinikai tünetek. Egyes feltételezések szerint a trinukleotid repeat befolyásolhatja a DMPK és a szomszédos gének kapcsolatát, így a DNS más módon csomagolódik be a kromatinba, és a mutáns génről átíródó mRNS molekulák toxikus hatásúak lehetnek a sejtmagra.

A trinukleotid repeat mérete általában generációról generációra nő (ez az anticipáció jelensége). Az anticipáció különösen anyai átörökítés esetén kifejezett. Normálisan 5 (CTG) található a génben, de 50-ig még nincsenek klinikai tünetek (68). A congenitalis formában 2000 is lehet a repeatek száma.

Felnőttkori forma — Klinikai tünetek

A kórkép általában serdülőkorban vagy fiatal felnőttkorban kezdődik, 45 év felett ritkán indul a betegség. A betegek élettartama rövidült, általában 45-50 éves korukig élnek. A betegség gyakorisága 13:100 000. Fő panaszként az általános izomgyengeséget emlegetik a betegek. Szemhéjaik gyakran lógnak, beszédük dysarthriás, arcuk jellegzetes már megtekintéskor is. A betegek gyakran izommerevségről számolnak be.

A fizikai vizsgálat során a facialis izomzat , a sternocleidomastoideus, a distalis alkarizmok és a láb dorxalflexorainak gyengesége észlelhető leginkább. A combizmok a kis kéz- és lábizmok , a palatealis, a pharyngealis, valamint a külső szemizmok is meggyengülhetnek. A medenceövi izmok és a vádlik csaknem mindig megkíméltek. Abban az esetben, ha a végtagokban proximális gyengeség van, a proximális myotoniás dystrophia (PROMM) gyanúját kell felvetni. A myotonia nem olyan kifejezett, mint a myotonia congenitában , de legalább az arcizmokban, a kezekben és az alkarban észlelhető a relaxációs nehezítettség. Percussióra az izmokon és a nyelven a myotonia következtében kis dombocska keletkezik. A hideg fokozza a myotoniás tüneteket. Néhány beteg a pharynx, az oesophagus és a sphincterizomzat myotoniás érintettségét is észleli. Felfelé tekintés után, ha a beteget lefelé nézetjük, a felső szemhéj néhány szekundummal később követi a bulbus mozgását, és az úgynevezett lid lag fenomén látható. A ritmikusan imétlődő mozgások a myotoniát csökkentik, ez az ún. „warm-up” jelenség.

A szívizomzat és a légzőizmok is gyakran érintettek, ezek károsodása miatt áll be gyakran az idő előtti halál. A cardialis problémák egy része megelőzhető és kezelhető, ezért ennek ismerete kiemelkedő fontosságú a beteg gondozása során. A legnagyobb problémát a hirtelen szívhalál, a vezetési zavarok és a tachyarrhythmiák (pitvarfibrilláció) jelentik. EKG-val jól követhető az atrioventricularis vezetési zavarok progressziója és a QT-intervallum megnyúlása. Ezért a betegek gyakori kardiológiai ellenőrzésre szorulnak.
Dystrophia myotonicában a simaizomzat is érintett. Ennek következtében gyakori a dysphagia, a hasi fájdalom, a hólyagdiszfunkció, a tágult sphincter, az alacsony szemnyomás, a szüléskor koordinálatlan uteruskontrakció.

Egyéb extramuscularis tünetek: a cataracta már a betegség legkorábbi leírásaiban is szerepel. Idősebb betegeknél a cataracta hívhatja fel a figyelmet a betegségre, ugyanis gyakran az izomtünetek olyan enyhék, hogy a beteg nem is fordul miattuk orvoshoz. Ilyen esetekben a genetikai vizsgálat erősíti meg a betegség feltételezett diagnózisát. Az endokrinológiai tünetek közül a hereatrophia, a terhességi és a szülési komplikációk, valamint a korai kopaszodás észlelhetők gyakrabban. A fertilitás csak minimálisan csökken. Nem ritka a hypophysistumor, feltehetően a folyamatos gondotropinszekréció miatt. Diabetes mellitus is társulhat a kórképpel, a legtöbb dystrophia myotonicás hyperinzulinaemiás és inzulinrezisztens diabetesben szenved. A központi idegrendszeri tünetek közül a letargiát, a szomnolenciát és a gyermekkori esetekben a mentális retardációt emeljük ki. A perifériás idegek változó mértékben károsodnak, a terminális arborizáció rendellenességét írták le.

Congenitalis dystrophia myotonica

A congenitalis dystrophia myotonica tünetei különböznek a felnőttkori formától. A congenitalis forma az újszülöttkori légzési elégtelenség leggyakoribb oka. Gyakran aluldiagnosztizálják. A tünetek többsége már az intrauterin életben kezdődik, erre utalnak a renyhe magzatmozgások és a polihidramnion. Az újszülöttnek facialis diplegiája van, hypotoniás, lélegeztetésre szorul, nem tud szopni, időnként dongalábú, ritkán generalizált kontraktúrája van, arca aránytalan, bordái vékonyak és magasan áll a rekeszizma. Ha az anya dystrophia myotonicája diagnosztizálatlan volt, és az újszülött vizsgálata után az anyát is megvizsgáljuk, legalább a dystrophia myotonica enyhe tünetei regisztrálhatók. Az EMG az újszülöttkorban nem mindig igazolja egyértelműen a myotonia jelenlétét. Az izombiopszia döntő fontosságú, ugyanis az éretlen izomrostokban sok centrális mag és számos szatellita sejt látható, a rostok perifériáján az oxidatív enzimreakció szegényes. Ezek a gyermekek általában meghalnak, de ha nem, akkor mentálisan retardáltak lesznek. Differenciáldiagnosztikai nehézséget jelent a myotubularis myopathia, ahol szintén sok a centrális mag, de a szatellita sejtek száma nem túl nagy.

Laboratóriumi vizsgálatok

A szérum CK aktivitása normális vagy enyhén emelkedett. A diagnosztika szempontjából ennek kicsi a jelentősége. Az EMG az izmokban myopathiás károsodásokat regisztrál és nagy frekvenciájú, kis amplitúdójú potenciálokból álló myotoniás kisüléseket talál. A jelenség zuhanó bombázóra emlékeztető hangeffektussal jár. Időnként keresni kell a myotoniát, de csak egyes izomcsoportokban találjuk meg. A myotoniás kisülések kereséséhez a m. extensor digitorum communis vizsgálatát ajánljuk, mert az a leggyakrabban érintett izom

Myopathologia

A fénymikroszkópos vizsgálattal enyhe rostátmérővariabilitást, nagy számú centrális magot, magsorokat, sarcoplasmaticus masszát és gyűrűrostokat látunk az izomban. Degeneratív jelenségek, rostnecrosis, regeneráció, kötő- és zsírszövetszaporulat, kereksejtes infiltráció csak ritkán van jelen az izomban. Az ATP-áz reakciókkal szelektív 1. típusú atrophia észlelhető. Az EM által látott elváltozások nem specifikusak (a Z-disc-ek és I-filamentumok feloldódnak, autophag vakuolák jelennek meg, degradációs termékek, citoplazmikus testek tűnnek fel).

Molekuláris biológiai vizsgálatok

A dystrophia myotonica diagnosztikájában ez a vizsgálat a legfontosabb elvégzését az alapos klinikai vizsgálat után javasoljuk. A teszt során a 19. kromoszómán a DMPK génben PCR és Southernblot segítségével vizsgálják a trinukleotid repeatek jelenlétét. A Southernblot a megbízható, mert az 500 fölötti expanziót is jól kimutatja. A PCR csak rövid expanziók kimutatására alkalmas. A molekuláris vizsgálat a primer diagnózis felállítása mellett alkalmas a preszimptómás beteg, vagy a hordozó felderítésére és a prenatalis tesztelésre. Különösen fontos a genetikai vizsgálat, ha negatív a családi anamnézis, és ha a klinikai tünetek nem jellegzetesek. A preszimptómás betegek genetikai vizsgálathoz a betegnek mindig írásos beleegyezését kell adnia.

A trinukleotid repeat expanziók genetikai instabilitása két ok miatt alakulhat ki:

Germline instabilitás. Ez lehet méretfüggő, azaz minél nagyobb a repeatek száma, annál nagyobb az instabilitás. Ezt a beteg neme is befolyásolja, mivel férfiágon kisebb repeatek örökítődnek át, mint a női ágon. Mindkét nemnél növekvő expanziót figyeltek meg a következő generációban, kontrakciót (a repeatek számának csökkenését) csak igen ritkán, apai ági öröklés esetén írtak le. A germline sejtekben mozaicizmusról is beszámoltak. Tehát az egyes sejtek más és más méretű expanziót tartalmaznak. Ez a megfigyelés teszi különösen fontossá ebben a kórképben a preimplantációs genetikai diagnosztikát.

Szomatikus instabilitás. Ennek nincsenek klinikai következményei. Ahhoz nem elég nagy, hogy a prenatalis diagnosztikát, vagy a preimplantációs genetikai vizsgálatot befolyásolja. A repeatek száma nagyobb az izomban, mint a vérben.

Genetikai heterogenitás

A dystrophia myotonica hátterében a világ minden országában kizárólag a 19. kromoszóma eltérését írták le. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy vannak olyan esetek, ahol a klinikai kép típusos a DM-re, de nincs a 19. kromoszómán CTG-expanzió. Az ilyen eseteket nagyrészt a PROMM (proximalis myotoniás myopathia) kategóriába soroljuk. PROMM-ben még nem ismert a genetikai defektus. Eddig 2 nagy családot ismertettek, ahol a genetikai hiba a 3. kromoszómán, a DM2 génben volt. Az, hogy ezek a családok egy új dystrophia myotonica alcsoportot jeleznek-e vagy a PROMM csoportba tartoznak, ma még tisztázatlan.

A dystrophia myotonica kezelése

A kezelés fő feladatai az izomgyengeség szupportív terápiája, a szívritmuszavarok monitorozása, farmakoterápiája, és szükség esetén pacemaker beültetése. Az izommerevség tüneti terápiája 2×1 kapszula Mexitil, vagy 3-4 x 250 mg procainamid, vagy 3×100 mg difenilhydantoin, vagy napi 400-600 mg carbamazepin. A kardiálisan ható szereket csak fokozott kardiológiai kontroll mellett szabad beállítani. A cataractát meg kell operálni, az endokrinológiai zavarokat tünetileg kezeljük. Eddig tesztoszteronpótlással és humán növekedési hormon adásával próbálkoztak, de a kezelés csak az izom tömegét növelte, s nem javult az izomerő. IGF1 kis beteganyagon történő alkalmazása javította az izom proteinszintézisét és az inzulinválaszt, de hatásosságának igazolására további vizsgálatok szükségesek. Az általános izomerőt gyógytornával, úszással, fehérjedús táplálkozással próbáljuk egyensúlyban tartani.
Műtétek esetén a dystrophia myotonicás betegek különös figyelmet igényelnek. Az általános anaesthesia helyett a lokális, vagy a regionális anaesthesia alkalmazását javasoljuk. A betegek nem kaphatnak ugyanis suxamethoniumot vagy egyéb depolarizáló szert, sem nagy dózisú thiopentalt. Az izomrelaxációhoz rövid hatóidejű szert kell választani (atracurium, vecuronium). Az opiátok légzésdepressziót okozhatnak, adásukat kerülni kell. Az altatáshoz nitrogénoxid/oxigén keveréket ajánlunk, 0,8% enfluranenal vagy 1% isofluranenal. Terhesség esetén és szüléskor különös figyelemmel kell gondozni a kismamát.

Proximalis myotoniás myopathia (PROMM)

A PROMM fogalmát 1994-ben írták le először. Az elnevezés egy dominánsan öröklődő myotoniás betegséget foglal magában, amelyben a DMPK gén, az izom nátrium- és kloridcsatorna génjei is épek. A betegek klinikailag kissé különböznek a típusos DM-től.

Klinikai tünetek

A 30-40 éves korban induló kórképet a proximalis izmok gyengesége, myotonia és cataracta jellemzi. A leggyakoribb panasz az alsó végtagok merevsége lépcsőn járáskor, székből való nehezített felállás és látászavarok. A legkorábban a végtagövi izmok érintettek, bár később a distalis izmokban is jelentkeznek a tünetek. A tünetek intermittálóak lehetnek, fizikális vizsgálatkor sem mindig megtalálhatók, és percussiós myotonia sem mindig fordul elő.

Elektrofiziológiai vizsgálat

Az EMG sem detektálja mindig a myotoniás kisüléseket, még hűtés esetén sem. 1997-ben egy nemzetközi konzorcium állította fel a betegség diagnosztikus kritériumait.

Molekuláris genetikai vizsgálat

A specifikus gén ismeretlen. Valamennyi beteg normális CTG-expanzióval rendelkezik a 19. kromoszómán.

Oculopharyngealis izomdisztrófia (OPMD)

Az oculopharyngealis izomdystrophiának (OPMD) mind autoszomális domináns, mind autoszomális recesszív formája ismert. Franciaországban 1:200 000 az előfordulási gyakorisága, a quebec tartományi francia kanadaiak között ez a szám 1:1000, ami a „founder effektusnak” tulajdonítható. A recesszív forma prevalenciája 1:10 000.

A kórképet szelektív progresszív ptosis és dysphagia jellemzi. A domináns formában a kezdet 50 év körül van, de a teljes penetrancia a 70. életév kö­rül alakul ki. A betegség diagnosztikus kritériumai szigorúak. Ezek: a pozitív családi anamnézis; az egyik palpebralis redő kisebb, mint 9 mm; 80 ml jég­hideg víz megivása tovább tart, mint 7 szekundum. Az alaptünetekhez társulhat a proximalis felső végtagi izmok és a facialis izomzat gyengesége, a fel­felé tekintés zavara, dysphonia, nyelvatrophia és rit­kán proximalis alsóvégtag-gyengeség. Az előrehala­dott esetekben általános végtagatrophia és -gyenge­ség figyelhető meg. Ezek miatt nem ritkán inclusiós testes myositissel tévesztik össze. A recesszív OPMD klinikai tünetei nagyon hasonlóak, de enyhéb­bek.

Spinalis izomatrófia (SMA0, SMA1, SMA2, SMA3)

Az SMA prevalenciája 6-10/100.000. A klinikai megjelenés alapján 4 csoportra osztható.

  • oetalis korban a 30-36. gestatios héten kezdődő igen súlyos forma (SMA 0. typus),
  • az egészen kis csecsemőkorban jelentkező Werdnig-Hoffman kór (SMA I. typus),
  • a kisgyermekkorban kezdődő II. typusú vagy intermedier forma (SMA II. typus),
  • a későbbi gyermekkorban induló Kugelberg-Welander forma. (SMA III. typus).

Valamennyi formában az izmok hypotoniásak, az izomgyengeség disztális túlsúlyt mutat. Az izomszövettani vizsgálat során a normális vagy kissé hypertrophiás rostok között nagycsoportos elrendeződésű lekerekitett atrófiás izomrostok tűnnek föl. A betegség autosomalis recessiv módon öröklődik, a hiba az esetek 90%-ban az SMN1 (survival motoneuron) gén deléciója.

Kapcsolódó szakirodalom

SMA Kézikönyv (PDF)